Skip to content

Hamowanie ścieżki hedgehog w zaawansowanym raku podstawnokomórkowym

3 miesiące ago

514 words

Mutacje w genach szlaku hedgehog, głównie geny kodujące łatany homolog (PTCH1) i wygładzony homolog (SMO), występują w przypadku raka podstawnokomórkowego. W badaniu klinicznym fazy ocenialiśmy bezpieczeństwo i farmakokinetykę GDC-0449, małocząsteczkowego inhibitora SMO oraz odpowiedzi przerzutowego lub lokalnie zaawansowanego raka podstawnokomórkowego na lek. Metody
Wybraliśmy 33 pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym, którzy otrzymywali doustnie GDC-0449 w jednej z trzech dawek; 17 pacjentów otrzymywało 150 mg na dobę, 15 pacjentów otrzymywało 270 mg na dobę, a pacjent otrzymał 540 mg na dobę. Oceniliśmy odpowiedzi nowotworów za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST), badania fizykalnego lub obu. Przeanalizowano aspekty molekularne nowotworów.
Wyniki
Mediana czasu trwania badania wynosiła 9,8 miesiąca. Spośród 33 pacjentów 18 miało obiektywną odpowiedź na GDC-0449, zgodnie z oceną obrazowania (7 pacjentów), badania fizykalnego (10 pacjentów) lub obiema (1 pacjent). Spośród pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, u 2 wystąpiła pełna odpowiedź, a u 16 wystąpiła częściowa odpowiedź. Pozostałych 15 pacjentów miało stabilną chorobę (11 pacjentów) lub postępującą chorobę (4 pacjentów). Ośmiu działań niepożądanych stopnia 3., które uznano za prawdopodobnie związane z badanym lekiem, zgłoszono u sześciu pacjentów, w tym u czterech ze zmęczeniem, u dwóch z hiponatremią, u jednego ze skurczem mięśni iu jednego z migotaniem przedsionków. Jedno zdarzenie 4 stopnia, bezobjawowa hiponatremia, zostało uznane za niezwiązane z GDC-0449. Jeden pacjent wycofał się z badania z powodu zdarzeń niepożądanych. Znaleźliśmy dowody na sygnalizację hedgehog w guzach, które odpowiedziały na leczenie.
Wnioski
GDC-0449, aktywna doustnie mała cząsteczka, która celuje w szlak hedgehog, wydaje się mieć aktywność przeciwnowotworową w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku podstawnokomórkowym. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00607724.)
Wprowadzenie
Rak podstawnokomórkowy, najczęstszy rak skóry w Stanach Zjednoczonych, ma roczną częstość występowania od 0,1 do 0,5% .1,2 Choroba jest w dużym stopniu spowodowana przez promieniowanie ultrafioletowe, ale istnieją inne czynniki ryzyka .3,4 Chirurgia leczy większość przypadków raka podstawnokomórkowego, ale u kilku pacjentów obserwuje się progresję do zagrażających życiu, nieoperacyjnych, miejscowo zaawansowanych 5, 6 lub metastatyczno-7 guzów. Nie ma standardowej terapii dla miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka podstawnokomórkowego. Czas przeżycia w przerzutowym raku podstawnokomórkowym jest bardzo zróżnicowany, ale mediana wynosi 8 miesięcy .7,9
Rysunek 1. Rycina 1. Mechanizm działania GDC-0449 i odpowiedź na leczenie. Panel A pokazuje ścieżkę transdukcji sygnału hedgehog (po lewej), utratę mutacji PTCH1 (centrum) i hamowanie sygnalizacji wygaszania homologów (SMO) przez GDC-0449 (po prawej). Wiązanie Hedgehog do PTCH1 (po lewej) łagodzi hamowanie aktywacji SMO przez PTCH1. W przypadku braku PTCH1, z powodu utraty mutacji PTCH1, sygnalizacja SMO występuje konstytutywnie (w środku). GDC-0449 hamuje sygnalizację SMO poprzez bezpośrednią interakcję z SMO (z prawej). Panel B pokazuje czas trwania terapii GDC-0449 i najlepsze odpowiedzi dla 33 pacjentów w badaniu. Pacjenci byli oceniani zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) (głównie u pacjentów z guzem z przerzutami) lub kryteriami klinicznymi (głównie u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi nowotworami)
[więcej w: olx owczarki niemieckie na włosy, olx owczarki niemieckie, proteza szkieletowa na zasuwach ]

0 thoughts on “Hamowanie ścieżki hedgehog w zaawansowanym raku podstawnokomórkowym”

  1. [..] Oznaczono ponizsze tresci z artykulu oryginalnego: biegunka u niemowlaka[…]

Powiązane tematy z artykułem: olx owczarki niemieckie proteza szkieletowa na zasuwach zawał krezki