Skip to content

AVI-7288 dla wirusa Marburg w nieludzkich naczelnych i ludziach AD 5

3 miesiące ago

815 words

Dawka (w miligramach na kilogram masy ciała) została oszacowana na podstawie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) od 0 do 24 godzin po rozpoczęciu wlewu badanego leku (AUC0-24) u ludzi w badaniu z wielostronną dawką i po ostatniej dawce AVI-7288 u zakażonych naczelnych nie będących ludźmi (NHP) w badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki. I słupki oznaczają błąd standardowy. Panel B pokazuje histogramy podsumowujące oszacowania wartości AUC dla Monte Carlo od czasu 0 do nieskończoności (AUC0-.) dla naczelnych innych niż człowiek przy poziomie dawki 15 mg AVI-7288 na kilogram i ludzi na jednym z kilku poziomów dawek (9,6 mg, 10 mg, 11 mg lub 15 mg na kilogram). Farmakokinetyka AVI-7288 była podobna u zakażonych naczelnych nie będących ludźmi, niezakażonych naczelnych innych niż człowiek i niezakażonych ludzi (tabele S5, S6 i S7, odpowiednio w Dodatkowym dodatku). Wartości AUC0-24 i Cmax były na ogół proporcjonalne do dawki w zakresie dawek testowanych na naczelnych innych niż człowiek (ryc. S1 w dodatku dodatkowym) iu ludzi (ryc. 3A i ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Klirens osoczowy był niezależny od dawki u naczelnych nieczłowieczych i ludzi (ryc. S3 i S4 w dodatkowym dodatku), ale był wyższy u zakażonych naczelnych nie będących ludźmi (198 . 17 ml na kilogram na godzinę) i niezakażonych naczelnych innych niż człowiek (217 . 20 ml na kilogram na godzinę) niż u niezakażonych ludzi (146 . 6 ml na kilogram na godzinę), mierzonych w 1. dniu. Okres półtrwania AVI-7288 w osoczu był podobny u zakażonych naczelnych nieczłowieczych (3,51 . 0,12 godziny), niezakażonych naczelnych innych niż człowiek ( 4,43 . 0,25 godziny) i niezainfekowanych ludzi (4,03 . 0,14 godziny).
Oszacowanie ochronnej ludzkiej dawki
AUC0-24 i klirens osoczowy AVI-7288 w dawce 15 mg na kilogram były podobne u zakażonych i niezakażonych małp w dniu 1, dniu 5, dniu 10 i dniu 15 (ryc. S5 w dodatkowym dodatku), co sugeruje, że zakażenie wirusowe nie wpłynęło na farmakokinetykę AVI-7288 u naczelnych innych niż człowiek. Ochronną dawkę dla ludzi, którą oszacowano na podstawie ekspozycji (AUC0-24) zilustrowano na Figurze 3A. Nachylenie linii wykazujące zależność między AUC0-24 a dawką u ludzi w ostatnim dniu dawkowania wynosi 7981 . 341,6 ng / mililitr na miligram na kilogram. Skuteczna ekspozycja (AUC0-24) u zakażonych małp, które otrzymywały 15 mg AVI-7288 na kilogram, wynosiła 76 395 . 11 570 h / ng na mililitr. Dawka dla ludzi odpowiadająca tej ekspozycji wynosiła 9,6 mg na kilogram (95% przedział ufności [CI], 6,6 do 12,5).
Histogramy podsumowujące symulowane wartości Monte Carlo wartości AUC0-for dla naczelnych innych niż człowiek, które otrzymały badany lek w dawce 15 mg na kilogram i dla ludzi, którzy otrzymali lek w jednej z kilku dawek, pokazano na Figurze 3B. AUC ma rozkład logiczno-normalny u ludzi. Wartości AUC były bardziej zmienne u naczelnych nie będących ludźmi, z krzywym rozkładem dla dużych ekspozycji. W związku z tym mediana i średnia geometryczna zostały użyte do dopasowania ekspozycji u naczelnych innych niż ludzie do ekspozycji u ludzi; podejście to wskazywało, że dawka 10 mg na kilogram (mediana) lub 11 mg na kilogram (średnia geometryczna) byłaby odpowiednia dla ludzi (tabela S8 w dodatkowym dodatku).
Ochronna dawka dla ludzi nie została oszacowana przy użyciu Cmax z dwóch powodów. Po pierwsze, skuteczność AVI-7288 wydaje się nie zależeć od jej Cmax, ponieważ skuteczność AVI-7288 po podaniu domięśniowym w domięśniowym badaniu wykonalności była podobna do skuteczności po podaniu dożylnym w innych badaniach z udziałem naczelnych innych niż człowiek (tabela S1). w Dodatku Uzupełniającym) i zgodnie z oczekiwaniami Cmax po podaniu domięśniowym w badaniu wykonalności domięśniowej był niższy niż Cmax po podaniu dożylnym w badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki (ryc. S6 w dodatku uzupełniającym). Po drugie, AVI-7288 podawano przez powolne wstrzyknięcie dożylne przez okres 3 minut w badaniach z udziałem naczelnych innych niż człowiek i jako wlew dożylny przez okres 30 minut w badaniu z wieloma narastającymi dawkami z udziałem ludzi; ta różnica wyklucza porównanie wartości Cmax.
Dyskusja
Czasami ostateczne badania skuteczności leku na ludziach są nieetyczne, a niekiedy badania terenowe mające na celu zbadanie skuteczności po przypadkowym lub celowym narażeniu człowieka na działanie patogenu są niewykonalne. W takich przypadkach konieczne jest zbadanie danych dotyczących skuteczności u gatunków zwierząt i danych dotyczących bezpieczeństwa u ludzi w celu określenia szacunkowej dawki ochronnej leku u ludzi oraz ustalenia, że lek prawdopodobnie przyniesie kliniczne korzyści u ludzi.
Wyniki serii badań z udziałem naczelnych innych niż ludzie pokazały, że śmiertelna ekspozycja z MARV stanowi dobrze scharakteryzowany model stanu chorobowego człowieka i była dobrze dostosowana do oceny potencjalnych korzyści klinicznych u ludzi na podstawie zwierzęcej zasady FDA. 20 agent, MARV
[przypisy: akwaporyna, zanim nadejdzie noc cda, akwaporyny ]

0 thoughts on “AVI-7288 dla wirusa Marburg w nieludzkich naczelnych i ludziach AD 5”

Powiązane tematy z artykułem: akwaporyna akwaporyny zanim nadejdzie noc cda