Skip to content

Leczenie Medulloblastoma za pomocą Hedgehog Pathway Inhibitor GDC-0449

2 miesiące ago

489 words

Meduloblastoma jest najczęstszym złośliwym nowotworem mózgu u dzieci. Nieprawidłowa aktywacja szlaku sygnalizacji hedgehog jest silnie związana z rozwojem niektórych przypadków rdzeniaka zarodkowego. 26-letni mężczyzna z przerzutowym rdzeniakiem zarodkowym, który był oporny na wiele terapii, leczono nowym inhibitorem ścieżki hedgehog, GDC-0449; leczenie spowodowało szybką (choć przejściową) regresję guza i zmniejszenie objawów. Analizy molekularne próbek nowotworów otrzymanych przed leczeniem sugerowały, że była aktywacja szlaku hedgehog, z utratą heterozygotyczności i mutacją somatyczną genu kodującego łatany homolog (PTCH1), kluczowy negatywny regulator przekazywania sygnału przez hedgehog.
Wprowadzenie
Medulloblastoma jest złośliwym guzem móżdżku. Mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi 5 lat, a przedział wiekowy rozwija się w młodym wieku dojrzałym. Podstawowa opieka składa się z resekcji chirurgicznej, a następnie radioterapii i chemioterapii. Obecne terapie mają poważne krótkoterminowe i długoterminowe działania niepożądane, w tym mutyzm pooperacyjny, deficyty neurokognitywne, endokrynopatie, sterylność i ryzyko wtórnego glejaka o wysokim stopniu złośliwości lub oponiaka.1 Pacjenci z nawrotową chorobą po leczeniu podstawowym mają szczególnie złe rokowanie. , z medianą przeżywalności poniżej 6 miesięcy; dwuletnia przeżywalność wśród tych pacjentów wynosi około 9% .2
Ścieżka hedgehog jest niezbędną kaskadą embrionicznej regulacji, która reguluje różnicowanie komórek macierzystych i komórek progenitorowych w wielu procesach rozwojowych.3. Wygładzony homolog (SMO) to białko transbłonowe, które aktywuje szlak przekazywania sygnałów przez hedgehog. PTCH1 jest hamującym receptorem powierzchni komórkowej, który konstytutywnie hamuje aktywację szlaku hedgehog przez hamowanie SMO. Ligandy Hedgehog wiążą się i inaktywują PTCH1, derepresję SMO i pobudzają aktywację szlaku.
Uważa się, że rdzeniotomak powstaje z komórek macierzystych lub wczesnych komórek progenitorowych w móżdżku.4 Krytyczny proces rozwojowy w dojrzewaniu móżdżku obejmuje ekspansję, migrację i różnicowanie niedojrzałych komórek prekursorowych z zewnętrznej warstwy komórek ziarnistych w celu utworzenia wewnętrznej warstwy komórek ziarnistych. .5 Proces ten jest regulowany przestrzennie i czasowo poprzez aktywację ścieżki hedgehog w prekursorach komórek granulki.6
Zarówno przedkliniczne jak i kliniczne obserwacje sugerują, że nieprawidłowa niezależna od liganda konstytutywna aktywacja szlaku sygnałowego hedgehog w prekursorach komórek ziarnistych sprzyja rozwojowi rdzeniaka zarodkowego. Heterozygotyczna delecja mysiego homologu PTCH1 (Ptc1) powoduje rdzeniaka zarodkowego u około jednej trzeciej myszy w wieku 25 tygodni7. Prekursory komórek ziarnistych w zewnętrznej warstwie komórek ziarnistych powodują powstanie tych guzów, które są związane z utratą lub mutacja pozostałego allelu Ptc1 typu dzikiego.8 Hamowanie szlaku hedgehog przez inhibitory SMO, takie jak cyklopamina i HhAntag powodują regresję guzów rdzeniaka u myszy Ptc1 +/-9,10 Konstytucyjna aktywacja sygnalizacji hedgehog – często z powodu inaktywacji mutacje PTCH1 – wykazano u około 30% medulloblastoma u ludzi. 11 Medulloblastoma rozwija się u około 5% pacjentów z zespołem nowotworowym podstawnokomórkowym z noworodkiem (zespołem Gorlina), autosomalnym dominującym zaburzeniem mutacji PTCH linii zarodkowej.
GDC-0449 jest doustnym, biodostępnym selektywnym inhibitorem SMO (ryc. 1A w Dodatku Aneksowym, z pełnym tekstem tego artykułu)
[patrz też: kajaki allegro, hematopoeza, koty allegro ]

0 thoughts on “Leczenie Medulloblastoma za pomocą Hedgehog Pathway Inhibitor GDC-0449”

Powiązane tematy z artykułem: hematopoeza kajaki allegro koty allegro