Skip to content

Hamowanie ścieżki hedgehog w zaawansowanym raku podstawnokomórkowym ad

2 miesiące ago

516 words

Pacjenci 15 i 29 byli jedynymi z miejscowo zaawansowaną chorobą, którzy mogli być oceniani radiologicznie i oceniani zgodnie z RECIST. Pacjenci z chorobą przerzutową byli oceniani za pomocą RECIST, z wyjątkiem pacjentów 10 i 24, którzy nie mieli choroby mierzalnej radiologicznie i byli oceniani za pomocą środków klinicznych. Pacjent 20 był oceniany za pomocą zarówno RECIST, jak i pomiarów klinicznych. Kryteria kliniczne składały się z badania fizykalnego w celu reepitelalizacji zmian w owrzodzeniu, spłaszczenia zmian guzowatych lub skurczu wyczuwalnych mas nowotworowych. CR oznacza pełną odpowiedź, chorobę postępującą PD, odpowiedź częściową PR, SD i stabilną chorobę. Rak podstawnokomórkowy jest związany z mutacjami w składowych szlaku sygnałowego hedgehog10. Jeż, kluczowy regulator wzrostu i różnicowania się komórek podczas rozwoju, kontroluje oddziaływania nabłonkowe i mezenchymalne w wielu tkankach podczas embriogenezy.11 Zewnątrzkomórkowe białko hedgehog wiąże się z homologowanym homologiem (PTCH1), receptor 12-transbłonowy i zapobiega wywołanemu przez PTCH1 hamowaniu przekazywania sygnału przez wygładzony homolog (SMO), białko 7-transbłonowe (Figura 1A po lewej stronie) .11,12. Sygnalizacja przez SMO powoduje aktywację czynników transkrypcyjnych. kodowane przez palec cynkowy rodziny GLI (GLI) i następnie indukcja docelowych genów hedgehog, w tym GLI1 i PTCH1.11,12. Ścieżka jeża jest nieaktywna w tkankach dorosłych. Jednak większość nowotworów podstawnokomórkowych ma mutacje w ścieżce sygnałowej hedgehog, które inaktywują PTCH113,14 (mutacja utraty funkcji) lub, rzadziej, konstytutywnie aktywują SMO15 (mutacja zysku-funkcji) (Figura 1A, centrum). Mutacje te powodują konstytutywną sygnalizację szlaku hedgehog, która w rakach podstawnokomórkowych może pośredniczyć w niepohamowanej proliferacji komórek podstawnych skóry. Z tego powodu blokowanie ścieżki hedgehog może być przydatne w leczeniu pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym.10,12,16
Steroidowa cyklopamina alkaloidu, teratogen indukujący deformacje linii środkowej w rozwoju zarodków, 17 blokuje przekazywanie sygnału przez hedgehog przez wiązanie z SMO i hamowanie aktywacji docelowych genów hedgehog.18 Nowy inhibitor SMO GDC-0449 został wykryty przez wysokoprzepustowe badanie przesiewowe biblioteka związków małocząsteczkowych, a następnie optymalizacja za pomocą chemii medycznej (rysunek 1A, po prawej). GDC-0449 jest selektywnym inhibitorem szlaku hedgehog o większej sile działania i bardziej korzystnych właściwościach farmaceutycznych niż cyklopamina. GDC-0449 ma aktywność przeciwnowotworową w mysim modelu rdzeniaka zarodkowego oraz w modelach heteroprzeszczepu pierwotnych ludzkich komórek nowotworowych, w tym raka jelita grubego i raka trzustki, w których jego działanie koreluje z blokadą ścieżki hedgehog.19,20
Rozpoczęto badanie fazy w celu oceny bezpieczeństwa i profilu działań niepożądanych codziennego doustnego podawania GDC-0449 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym i innymi guzami litymi. Aktywność przeciwnowotworową zaobserwowano u pierwszych dwóch pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym, co skłoniło do włączenia dodatkowych pacjentów w celu oceny aktywności i bezpieczeństwa leku. W niniejszym raporcie podsumowano wyniki wszystkich pacjentów z zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym, którzy zostali włączeni do badania.
Metody
Projekt badania
Przeprowadziliśmy otwarte, wieloośrodkowe, dwustopniowe badanie fazy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji GDC-0449 u pacjentów z różnymi guzami litymi, które były oporne na standardowe leczenie.
[hasła pokrewne: zanim nadejdzie noc cda, zaburzenia si objawy, hematopoeza ]

0 thoughts on “Hamowanie ścieżki hedgehog w zaawansowanym raku podstawnokomórkowym ad”

  1. [..] odnosnik do informacji w naukowej publikacji odnosnie: plan treningowy na masę[…]

Powiązane tematy z artykułem: hematopoeza zaburzenia si objawy zanim nadejdzie noc cda