Skip to content

AVI-7288 dla wirusa Marburg w nieludzkich naczelnych i ludziach

2 miesiące ago

161 words

AVI-7288 to fosforoamidanowy oligomer morfolinowy z dodatnimi ładunkami, który jest skierowany przeciwko wirusowemu informacyjnemu RNA, który koduje nukleoproteinę wirusa Marburga (MARV). Jego bezpieczeństwo u ludzi jest nieokreślone. Metody
Oceniliśmy skuteczność AVI-7288 w serii badań z udziałem śmiertelnej prowokacji MARV u naczelnych nie będących ludźmi. Bezpieczeństwo AVI-7288 oceniano w randomizowanym badaniu z wieloma narastającymi dawkami, w którym 40 zdrowych ludzi (8 ludzi na grupę dawek) otrzymało 14 infuzji raz dziennie AVI-7288 (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg lub 16 mg na kilogram masy ciała) lub placebo, w stosunku 3: 1. Oceniliśmy dawkę ochronną u ludzi, porównując zmienne farmakokinetyczne u zakażonych naczelnych nie będących ludźmi, u niezainfekowanych naczelnych nie będących ludźmi oraz u niezainfekowanych ludzi.
Wyniki
Przeżywalność u zakażonych naczelnych nie będących ludźmi zależy od dawki, przy współczynniku przeżycia wynoszącym 0%, 30%, 59%, 87%, 100% i 100% u małp leczonych 0 mg, 3,75 mg, 7,5 mg, 15 mg, 20 mg i 30 mg AVI-7288 na kilogram, odpowiednio (P <0,001 przy użyciu testu log-rank dla porównania przeżywalności w grupach). Nie stwierdzono zagrożenia bezpieczeństwa przy dawkach do 16 mg na kilogram na dobę u ludzi. Nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Ekspozycja na lek (pole pod krzywą) była zależna od dawki zarówno u naczelnych innych niż ludzie, jak i u ludzi; klirens leku był niezależny od dawki, ale był wyższy u naczelnych nie będących ludźmi, niż u ludzi. Ochronną dawkę u ludzi początkowo oszacowano na podstawie ekspozycji na 9,6 mg na kilogram dziennie (95% przedział ufności, 6,6 do 12,5) przez 14 dni. Symulacje Monte Carlo potwierdziły dawkę 11 mg na kilogram dziennie, aby dopasować się do geometrycznej średniej ekspozycji ochronnej u naczelnych innych niż ludzie.
Wnioski
Badanie to pokazuje, że na podstawie skuteczności u naczelnych innych niż człowiek i danych farmakokinetycznych u ludzi, AVI-7288 ma potencjał profilaktyki poekspozycyjnej dla zakażenia MARV u ludzi. (Finansowane przez Departament Obrony, numer ClinicalTrials.gov, NCT01566877.)
Wprowadzenie
Gorączka krwotoczna Marburga jest rzadką chorobą człowieka wywoływaną przez wirus Marburg (MARV), jednoniciowy wirus RNA o ujemnym znaczeniu.1-4 Gorączka krwotoczna Marburga została po raz pierwszy zidentyfikowana podczas epidemii w Marburgu, Niemcy, w 1967 r., Kiedy pracownicy laboratorium zostali zainfekowani podczas badania afrykańskich zielonych małp z Ugandy. Od tego czasu infekcje u ludzi miały miejsce w Afryce, a także sporadycznie poza Afryką u podróżnych powracających z tego kontynentu do kraju. 1,2,5,6 Następna epidemia MARV prawdopodobnie wystąpi bez ostrzeżenia, podobnie jak w niedawnej epidemii blisko spokrewniony wirus Ebola (EBOV) .7-9
MARV infekuje gospodarza, gdy powierzchnie śluzówki lub zszorstkowana skóra są narażone na działanie zakażonych płynów ustrojowych; infekcja występuje także poprzez inokulację pozajelitową. 10 Śmiertelność związana z zakażeniem MARV wynosi aż 88% .3,6,11 MARV została sklasyfikowana jako potencjalny czynnik kategorii A bioterrorystyczności.5 Potrzeba skutecznej terapii i profilaktyki jest oczywiste; inne niż opieka wspomagająca, nie ma szczepionki ani ustalonej terapii dla infekcji MARV.12-14
Rysunek 1. Rysunek 1. Pozytywnie naładowane fosforoamidyny Oligomery Morpholino.AVI-7288 (niebieski) to fosforoamidanowy oligomer morfolinowy (PMO), w którym miejsca wiązania dimetyloaminy zostały zastąpione przez pierścienie piperazynowe w określonych miejscach wzdłuż łańcucha głównego w celu nadania dodatniego ładunku netto ( otoczone znakiem plus w PMOplus). AVI-7288, który specyficznie celuje w matrycę RNA (mRNA) nukleoproteiny Marburga (MARV) (NP) (zielony), został pierwotnie opracowany w połączeniu z AVI-7287 (który jest również dodatnio naładowany i celuje w sekwencję mRNA Białko wirusowe MARV 24), jako AVI-6003. W badaniach skuteczności naczelnych innych niż ludzkie niektóre małpy leczono AVI-6002, który jest podobny do AVI-6003 i jest złożony z leków PMOplus AVI-7357 i AVI-7539, które celują w mRNA białek wirusa Ebola 24 i 35, odpowiednio. .15 I oznacza inozynę, a nieobarczone znaki plus w sekwencjach oligomerowych oznaczają pozycje, w których wiązania dimetyloaminowe zostały zastąpione przez pierścienie piperazynowe.
AVI-7288, lek przeznaczony do profilaktyki po zakażeniu MARV, to 23-mer antysensowny fosforoamidanowy oligomer morfolinowy (PMO) z dodatnio naładowanymi resztami inkorporowanymi do jego szkieletu. 15 AVI-7288 specyficznie celuje w sekwencję informacyjnego RNA (mRNA) nukleoproteina MARV, główna nukleoproteina zaangażowana w enkapsydację RNA, fizycznie blokująca jego translację16 (ryc. 1). Uważa się, że dodatnie ładunki w cząsteczce nieswoiście wzmacniają wiązanie z ujemnie naładowanym wirusowym RNA, prawdopodobnie powodując zanik ewolucji opornych wirusowych mutantów.
Początkowo AVI-7288 został opracowany jako część połączenia dwóch leków (w stosunku 1: 1) z AVI-7287 (dodatnio naładowany PMO skierowany przeciwko białku wirusowemu MARV 24)
[hasła pokrewne: kajaki allegro, prześwietlenie zęba cena, hematopoeza ]

0 thoughts on “AVI-7288 dla wirusa Marburg w nieludzkich naczelnych i ludziach”

Powiązane tematy z artykułem: hematopoeza kajaki allegro prześwietlenie zęba cena