Skip to content

AVI-7288 dla wirusa Marburg w nieludzkich naczelnych i ludziach AD 3

3 miesiące ago

737 words

Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) w Fort Detrick, Frederick, Maryland. USAMRIID zaprojektował badania we współpracy z Sareptą i zebrał i przeanalizował dane. Badania przeprowadzono zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez Institutional Animal Care and Use Committee oraz zgodnie z Ustawą o dobrostanie zwierząt, polityką w zakresie publicznej opieki zdrowotnej oraz innymi ustawami i przepisami federalnymi dotyczącymi zwierząt i eksperymentów z udziałem zwierząt. Badanie kliniczne zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję odwoławczą przed rejestracją. Badanie było nadzorowane przez niezależną radę monitorującą dane i bezpieczeństwo, która sprawdzała dostępne dane po zakończeniu przez każdą z grup przydzielonego schematu dawkowania badanego leku, przed zarejestrowaniem kolejnej kohorty. Sarepta zaprojektował i przeprowadził badanie; Sarepta zebrała dane, monitorowała prowadzenie badań i przeprowadziła analizę statystyczną.
Departament Obrony podpisał kontrakt z Sareptą na produkcję leków zarówno na badania niekliniczne, jak i kliniczne. Wszyscy autorzy gwarantują kompletność i dokładność przedstawionych danych i analiz, a trzej pracownicy Sarepty i główny badacz (szósty autor) potwierdzają, że badanie kliniczne przeprowadzono zgodnie z protokołem. Pierwszy autor napisał pierwsze i kolejne szkice manuskryptu. Badacze, uczestniczące instytucje i Sarepta zgodzili się na zachowanie poufności danych przed publikacją.
Analiza statystyczna
Dane dotyczące przeżycia z wszystkich badań nad skutecznością naczelnych nieludzkich połączono, a metodę Kaplana-Meiera zastosowano do wygenerowania krzywych przeżycia zgodnie z równoważną dawką AVI-7288 podawaną każdemu zwierzęciu. Dawkę traktowano jako zmienną kategoryczną i stosowano test logarytmiczny z pięcioma stopniami swobody w celu porównania krzywych przeżycia za pomocą GraphPad Prism, wersja 6.0.
Farmakokinetykę AVI-7288 określono na próbkach krwi, stosując niezależne od modelu podejście (niekompartmentowe) odpowiednie do wstrzyknięcia bolusa u naczelnych innych niż człowiek i wlew o stałym tempie u ludzi.21 Zmienne farmakokinetyczne AVI-7288, które były oceniano maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), jego okres półtrwania w osoczu, czas, w którym wystąpiło Cmax, pole pod krzywą stężenie w osoczu – czas od czasu 0 do 24 godzin po rozpoczęciu wlewu badanego leku (AUC0- 24), objętość dystrybucji w stanie ustalonym i klirens osoczowy. Analizy farmakokinetyczne przeprowadzono za pomocą WinNonlin, wersja 5.2 (Pharsight). Wyniki zostały przedstawione i wykreślone jako średnie i standardowe błędy, o ile nie zaznaczono inaczej.
Oceniliśmy ochronną dawkę AVI-7288 u ludzi, porównując kluczowe zmienne farmakokinetyczne (AUC0-24 i klirens osocza) u zakażonych małp z tymi u niezakażonych małp, aby sprawdzić, czy infekcja wirusowa wpłynęła na farmakokinetykę AVI-7288; Następnie obliczyliśmy dawkę ludzką, która odpowiadała dawce ochronnej u naczelnych nie będących ludźmi. AUC0-24 i klirens osocza wykreślono względem dawki za pomocą oprogramowania GraphPad Prism, wersja 6.0, i zastosowano regresję liniową do określenia, czy nachylenie każdej linii było różne od 0 i do obliczenia nachylenia i związanego z nim błędu standardowego. Otrzymane równanie dla AUC0-24 zostało rozwiązane w celu określenia dawki ochronnej u ludzi na podstawie dawki ochronnej u naczelnych innych niż człowiek. Związane z tym błędy były propagowane podczas obliczeń w celu określenia 95% przedziałów ufności w powiązaniu z szacowaną dawką ochronną.
W celu dalszej oceny szacunkowej dawki ochronnej dla ludzi przeprowadzono symulacje Monte Carlo. Oprogramowanie R, wersja 3.0.2 (R Project for Statistical Computing), zostało użyte do wygenerowania 10 000 oszacowań klirensu osocza u naczelnych innych niż ludzie (z zastosowaniem wartości średniej i odchylenia standardowego klirensu u naczelnych innych niż ludzie) i 10 000 oszacowań plazmy klirens u ludzi (z zastosowaniem wartości średniej i odchylenia standardowego klirensu u ludzi). Na podstawie tych wartości oszacowano narażenie (AUC od czasu 0 do nieskończoności [AUC0-.]) przy użyciu następującej zależności: AUC0-. = dawka ÷ klirens osoczowy. W przypadku naczelnych innych niż ludzie zastosowano dawkę 15 mg na kilogram, a dawki dla ludzi wynosiły 9,6 mg, 10 mg, 11 mg i 15 mg na kilogram.
Wyniki
Skuteczność u naczelnych nie będących ludźmi
Rysunek 2. Rysunek 2. AVI-7288 i wpływ na całkowite przeżycie u naczelnych innych niż ludzie zakażonych MARV. Metoda Kaplana-Meiera została wykorzystana do wygenerowania krzywych dla ogólnego współczynnika przeżywalności wśród naczelnych innych niż ludzie, którzy byli leczeni różnymi dawkami AVI-7288, albo samodzielnie lub w połączeniu z AVI-7287 (tj. jako AVI-6003)
[więcej w: zanim nadejdzie noc cda, zdjęcia pantomograficzne, zaburzenia si objawy ]

0 thoughts on “AVI-7288 dla wirusa Marburg w nieludzkich naczelnych i ludziach AD 3”

Powiązane tematy z artykułem: zaburzenia si objawy zanim nadejdzie noc cda zdjęcia pantomograficzne